La croix verte s'est progressivement substituée à la croix rouge sur fond blanc ou blanche sur fond rouge après l'adoption de la croix rouge comme emblème de l'Organisation Internationale de la Croix Rouge par la Convention de Genève en 1864. A cette époque, de nombreux fabricants de produits pharmaceutiques ajoutent la croix rouge à leur marque de fabrique et certains l'adoptent comme enseigne lumineuse jusqu'en 1913, date à laquelle la loi en interdira l'usage.

A la fin des années 1950, il existait encore des enseignes rouges mais leur suppression et le passage du rouge au vert soulevèrent quelques difficultés. Les pharmaciens de Toulouse avaient transformé leur enseigne conformément à la loi mais ils furent poursuivis par un de leurs confrères qui avait déposé comme raison sociale ''A la Croix Verte'', complétée d'une enseigne de la même couleur. Le Tribunal de Toulouse lui donna raison ainsi que le droit exclusif d'utiliser cette enseigne.

Le choix de la couleur peut également être dûe au fait que la profession utilise des ressources du règne végétal pour la préparation de ces ''remèdes'' ou encore au fait que les pharmaciens militaires portaient des collets de velours vert (XIXè siècle), le vert choisi comme caractère distinctif du rouge attribué aux chirurgiens militaires.